Cell Report:李枫团队发现来自细菌的链酶亲和素蛋白改善非酒精性脂肪性肝病

来源:澳门十大信誉网赌大全     发布时间 : 2023-11-25      点击量:

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等不同严重程度的肝脏病变,而NASH可发展为肝硬化并最终发展为肝细胞癌,是当前全球肝移植和肝脏相关死亡率的主要因素之一。然而,目前还没有药物被批准用于非酒精性脂肪肝的临床治疗。肝脏中脂肪酸从头合成(DNL)速率的增加是非酒精性脂肪性肝病的一个显著特征。先前的研究表明,抑制脂肪酸从头合成中的限速酶乙酰辅酶a羧化酶(ACC),可以有效抑制肝脏脂肪变性和纤维化。然而, 临床相关研究发现,ACC的化学小分子抑制剂处理会反馈激活SREBP1从而导致高脂血症,这一副作用极大限制了ACC抑制剂的临床应用。因此,迫切需要制定一种新的ACC靶向策略。

近日,澳门十大信誉网赌大全李枫教授课题组在Cell Reports 期刊在线发表题为A bacteria-derived tetramerized protein ameliorates nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in mice via binding and relocating acetyl-coA carboxylase 的研究论文.该研究发现细菌来源的链霉亲和素(SA)在细胞质中形成生物大分子凝聚体,并有效诱导细胞质中ACC1的空间重新定位,同时抑制脂质积累。值得注意的是,AAV介导的SA靶向递送部分阻断小鼠肝脏DNL,有效改善了NASH而不引起高血脂症。该研究表明链酶亲和素不仅仅是一种分子生物学和纳米生物学工具,还可能是一种治疗人类疾病的药物。

在分子机制上,SA以不依赖生物素的方式结合ACC1的多个结构域。在哺乳动物细胞中,我们观察到SA可以作为“scaffold”,并招募ACC1作为“client”。该复合物在细胞质中形成了一个非常稳定的凝胶状无膜细胞器,这种低流动性极大地限制了ACC1在细胞质的分散并促使ACC1处于一种“绝缘”状态中。这种效应使得SA足以缓解NASH进展和抑制肝脂肪变性。此外,由于SA通过相对适度的ACC1抑制来减轻肝细胞中的DNL,这种治疗手段不会引起高脂血症。有趣的是,一部分FASN可以通过于乙酰辅酶a的结合被隔离在SA形成的无膜细胞器中,也可能有助于NASH症状的改善。总之,我们的研究不仅解析了链酶亲和素引起脂质代谢重编程的机制,更表明通过人工合成无膜细胞器而“隔离”脂肪从头合成相关蛋白可能是针对NASH的新型治疗策略

链酶亲和素在哺乳细胞内的表达重编程脂质代谢并改善NASH

澳门十大信誉网赌大全的李枫教授和广州国家实验室的门冬研究员为论文的共同通讯作者,澳门十大信誉网赌大全博士研究生林燕为本研究论文第一作者。该研究受到国家自然科学基金和湖北省创新群体项目的支持。

原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01465-1

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